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全球抗生素市場陷入疲態 抗菌新藥研發停滯不前
西安海欣制藥有限公司  瀏覽次數:2993

    近年來,特別是近20年內抗生素似乎有青黃不接的憂患,日益肆虐的耐藥菌更是讓世界憂慮。究其原因是大公司現在更愿意通過并購方式獲得新抗生素,而致力于研發的小型企業則存在資金短缺的窘境,面對臨床試驗所需的巨大資金流,時刻面臨生存問題的小企業捉襟見肘,因而導致抗生素研發動力不足,下面我們來展開詳細了解一下。

    人類發現青霉素以來,抗生素在拯救生命方面做出了杰出的貢獻,在經歷了上世紀七八十的黃金時代之后,開始走下坡路,特別是近20年內抗生素似乎有青黃不接的憂患,日益肆虐的耐藥菌更是讓世界憂慮。相關數據顯示近年來全球抗生素市場增速緩慢,主要原因是通用名藥物的競爭和近幾年抗菌新藥研發的停滯不前。由此可見,未來抗生素市場還會繼續減速甚至出現負增長。

    目前市場上主要的抗生素種類是頭孢菌素類、青霉素類、氟喹諾酮類、大環內酯類、碳青霉烯類。而在過去20多年里,人類僅發現兩種新型抗生素,分別是以利萘唑酮為代表的惡唑烷酮類,和以達托霉素為代表的環脂肽類。相比于抗腫瘤藥物的推陳出新速度,抗生素類的創新實在顯得渺小,究其原因是大公司現在更愿意通過并購方式獲得新抗生素,而致力于研發的小型企業則存在資金短缺的窘境,面對臨床試驗所需的巨大資金流,時刻面臨生存問題的小企業捉襟見肘,因而導致抗生素研發動力不足,當然這只是冰山一角。

    從組合制劑里面找商機歷來是市場賦予企業的便利,相對于艾滋病等免疫系統疾病動輒采用3個以上藥物進行組合治療疾病而言,抗生素類藥物的組合制劑還算比較簡練。而為增加抗生素穩定性或是延長抗生素生命周期等原因開發的酶抑制劑,除去被賦予眾望的新上市阿維巴坦等這類β內酰胺酶抑制劑的研發略有進展以外,其他類別的研發極為緩慢。目前最常用的腎脫氧肽酶抑制劑西司他丁,以及二氫葉酸還原酶抑制劑甲氧芐啶等都是上世紀抗生素繁榮時代的產品。

    西司他丁的出現源于碳青霉烯類杭生素的興起,上世紀七十年代隨著第一個天然碳青霉烯類杭生素的發現,其廣譜、高效以及對細菌β內酰胺酶穩定等顯著特點引人關注,但其化學不穩定, 難以應用于臨床。其原因是人的腎臟中存在一種腎脫氫肽酶,腎肽酶存在于腎小管近端的刷狀邊緣微細絨毛上, 當碳青霉烯類從腎小球濾過和從腎小管分泌時被其降解。于是尋找腎脫氧肽酶抑制劑使碳青霉烯類抗生素免于被快速降解成為市場的關注點,先行者Merck公司通過合成方法得到了西司他丁,最早推出的組合藥物為“泰寧”,是硫霉素與西司他丁的組合。但最成功的藥物是國內商品名為“泰能”的藥物,它是亞胺培南與西司他丁1:1配比的組合藥。Merck公司1985年11月推出此產品,隨即風靡全球。亞胺培南具有抗菌譜廣、抗菌作用強等特點,而西司他丁可阻斷亞胺培南在腎臟的代謝,繼而增加尿液中未經改變的亞胺培南濃度,可達到協同增效的作用。作為重癥感染的救命藥,“泰能”曾經挽救了無數患者的生命,市場也給予了良好的回報,但是它的美國專利在2009年9月到期后,全球市場有所下滑,但國內的銷售沒有受到專利到期的影響。

    造成這種市場反差的原因,有可能一是我們的原研能力還遠遠落后于發達國家,原研藥的余威尚存;二是在我國對市場影響最大的是招標政策,2011年默沙東申請的單獨定價為其市場的穩定增長提供了便利。但是隨著新的藥品價格改革政策的實施,這一情況或有所改變。

    作為有靚麗銷售業績的含西司他丁的復方抗生素,其酶抑制劑的后續研發都暫時缺乏繼任者,更何況年代早遠的含甲氧芐啶的組合藥物,因市場清淡,更難以引起企業的興趣。目前已被人漸漸忽視但卻曾經非常普及的復方磺胺甲惡唑,是上世紀六十年代上市的含甲氧芐啶(TMP)的復方抗生素,它由磺胺甲惡唑與TMP組成。TMP選擇性抑制細菌二氫葉酸還原酶活性,而磺胺甲惡唑競爭性作用于二氫葉酸合成酶,兩者聯用使細菌四氫葉酸的形成過程受到雙重阻斷,使抗菌作用顯著增強。雖然也曾輝煌,但隨后不斷出現的副作用報道耗盡了產品的市場魅力,接下來的數十年,雖然也出現過多粘菌素B/TMP、鹽酸胺苯吡啶/磺胺甲惡唑/TMP等藥物組合,但不論在名氣、研究深度還是普及度上均趕不上復方磺胺甲惡唑。在我國,關于含TMP的復方制劑的批文有565條,包括小檗堿與TMP等數種組合藥物方式,但是不論它們師出何門,市場都沒有給出熱烈的回應,抗菌藥市場顯示,無論哪種組合其市場排名均在百名之外,即使在矮子里面挑高子,排名最好的還是上世紀六十年代即聞名遐邇的復方磺胺甲惡唑。

表1 2014年國內復方抗生素銷售英雄榜

    近年來制藥工業成本日益增大,而利潤率和投資回報率卻在不斷下降,最新數據是去年塔夫茨給出的平均每個新藥26億美元。如何分配好各治療類別藥物研發的權重,成為各大公司的必修課。對于那些投資回報率不穩定且更易被耐藥等副作用困擾的抗生素的研發早已不是大企業的主攻方向。而對于本身研發能力就不強的發展中國家的企業而言,則更容易在已有產品開發上用力過猛,由此出現眾多師出無門的藥物組合、以及一些突兀的規格。改變這一現狀的唯一辦法是不斷提高自己的研究水平,使自己成為研發強國,那時才可以風輕云淡、舉重若輕。

    為解決抗生素研發邊緣化的問題,美國于2012年7月通過了《鼓勵開發抗生素法案》(GAIN),根據規定,符合標準的抗生素藥物將獲得額外五年的市場獨占權,以幫助開發者收回投資。而近日英國政府更是發出一個新倡議:全球政府聯合起來,提供資金激勵藥品開發商,而制藥企業應投入經費支持早期研究。世界在變,為保證人類健康的未來,抗生素研發的舊有模式會發生改變嗎?

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